El dominioma humano revela la causa raíz de las enfermedades hereditarias

El catálogo más grande de variantes de proteínas humanas hasta la fecha ha revelado que la desestabilización de las proteínas es la principal causa de las enfermedades genéticas hereditarias y allana el camino para la medicina de precisión y los tratamientos impulsados ​​por IA.

La mayoría de los cambios genéticos que sustituyen un aminoácido por otro causan enfermedades al hacer que la proteína sea menos estable, según el estudio más amplio sobre variantes proteínicas humanas realizado hasta la fecha. Las proteínas inestables tienen más probabilidades de plegarse incorrectamente y degradarse, lo que hace que dejen de funcionar o se acumulen en cantidades dañinas dentro de las células.

El estudio, publicado el pasado 8 de enero en Nature ayuda a explicar por qué cambios mínimos en el genoma humano, también conocidos como variantes sin sentido, pueden causar enfermedades a nivel molecular.

Investigadores del Instituto Wellcome Sanger, el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona y sus colaboradores descubrieron que la inestabilidad proteica es uno de los principales impulsores de la formación de cataratas hereditarias y también contribuye a algunas enfermedades neurológicas, del desarrollo y musculares.



El equipo analizó 563.534 variantes, incluidas 621 que se sabe que causan enfermedades, y catalogó su impacto en las proteínas. Tres de cada cinco, o el 61 por ciento, de estas variantes causaron una disminución detectable en la estabilidad de las proteínas, lo que destaca la posibilidad de desarrollar terapias destinadas a estabilizar las proteínas. La inestabilidad fue aún mayor en condiciones recesivas, donde se necesitan copias de un gen de ambos progenitores para causar una enfermedad.

El conjunto de datos Human Domainome 1.0 (1) está disponible de forma gratuita y podría ayudar a los médicos a identificar las variantes que causan enfermedades, lo que permitiría realizar diagnósticos más rápidos y precisos. Este estudio también supone un avance significativo hacia la medicina de precisión y la bioingeniería impulsada por IA, donde esta podría llegar a diseñar moléculas que estabilicen las proteínas defectuosas, restaurando su forma y función.

Comprender cómo los cambios genéticos, también conocidos como variantes o mutaciones, afectan la estabilidad de las proteínas es crucial para desarrollar nuevos tratamientos. Sin embargo, hasta ahora, los científicos solo han estudiado en detalle una pequeña cantidad de proteínas, lo que limita nuestra capacidad para predecir cómo pequeños cambios genéticos podrían causar enfermedades o diseñar tratamientos para corregirlas.


Dr. Antoni Beltrán, primer autor del Centro de Regulación Genómica de Barcelona y Profesor Ben Lehner, autor principal del Wellcome Sanger Institute, del Reino Unido.

En este nuevo estudio, los investigadores se centraron en los "dominios", pequeñas secciones estables de las proteínas humanas que son objetivos cruciales para comprender las enfermedades. Para obtener una visión amplia de cómo los cambios genéticos afectan la función en diferentes tipos de proteínas, utilizaron técnicas de laboratorio avanzadas para crear 563.534 variantes proteicas únicas en 522 dominios diferentes (2) midiendo su estabilidad y abundancia de proteínas en las células humanas.

El equipo utilizó el conjunto de datos Human Domainome 1.0 para investigar más de cerca algunos cambios genéticos que provocan enfermedades. Por ejemplo, las beta-gamma cristalinas son una familia de proteínas esenciales para mantener la claridad del cristalino en el ojo humano. Descubrieron que el 72 por ciento de los cambios genéticos relacionados con la formación de cataratas desestabilizan las proteínas cristalinas, lo que aumenta la probabilidad de que las proteínas se aglomeren y formen regiones opacas en el cristalino.

El estudio también vinculó directamente la inestabilidad proteica con el desarrollo de la miopatía por cuerpos reductores, una enfermedad rara que causa debilidad y deterioro muscular, así como el síndrome de anquiloblefaron-defectos ectodérmicos-hendidura (AEC), una enfermedad caracterizada por el desarrollo de un paladar hendido y otros síntomas del desarrollo.

Sin embargo, algunos cambios genéticos causantes de enfermedades no desestabilizaron las proteínas y arrojaron luz sobre mecanismos moleculares alternativos en juego.



Por ejemplo, el síndrome de Rett es una enfermedad neurológica que provoca graves síntomas cognitivos y físicos. Está causada por cambios genéticos en el gen MECP2 , que produce una proteína responsable de regular la expresión genética en el cerebro. El estudio descubrió que muchos cambios genéticos en MECP2 no desestabilizan la proteína, sino que se encuentran en regiones que afectan la forma en que MECP2 se une al ADN para regular otros genes. Esta pérdida de función podría estar alterando el desarrollo y el funcionamiento del cerebro.

El estudio también encontró que la forma en que los cambios genéticos causan enfermedades a menudo se relaciona con si la enfermedad es recesiva o dominante. (3)

Los cambios genéticos que causan condiciones recesivas tenían más probabilidades de desestabilizar las proteínas, mientras que aquellos que causaban condiciones dominantes a menudo afectaban otros aspectos de la función de las proteínas, como las interacciones con el ADN u otras proteínas, en lugar de solo la estabilidad.



Aunque Human Domainome 1.0 es aproximadamente 4,5 veces más grande que las bibliotecas anteriores de variantes de proteínas, todavía cubre solo el 2,5 por ciento de las proteínas humanas conocidas. A medida que los investigadores aumenten el tamaño del catálogo, se hará cada vez más evidente la contribución exacta de cómo los cambios genéticos afectan la inestabilidad de las proteínas y la salud humana.

Mientras tanto, los investigadores pueden utilizar la información de los 522 dominios proteicos para extrapolarla a proteínas similares. Esto sugiere que, al estudiar en profundidad un pequeño subconjunto de proteínas, los científicos podrían predecir cómo se comportarán las proteínas relacionadas.

Sin embargo, como el equipo examinó los dominios proteicos de forma aislada en lugar de dentro de proteínas de longitud completa, el estudio podría no captar completamente cómo los cambios genéticos afectan a las proteínas en su hábitat natural dentro de las células humanas. Para superar esto, los investigadores planean estudiar dominios proteicos más largos y, eventualmente, proteínas de longitud completa.



Referencias

1) Human Domainome 1.0 es una enorme biblioteca de variantes de proteínas. El catálogo incluye más de medio millón de mutaciones en 522 dominios proteicos humanos, los fragmentos de una proteína que determinan su función. Es el catálogo más grande de variantes de dominios proteicos humanos hasta la fecha. Los dominios proteicos son regiones específicas que pueden plegarse en una estructura estable y realizar una función independientemente del resto de la proteína. Human Domainome 1.0 se creó cambiando sistemáticamente cada aminoácido de estos dominios por todos los demás aminoácidos posibles, creando un catálogo de todas las mutaciones posibles. El impacto de estas mutaciones en la estabilidad de las proteínas se descubrió introduciendo dominios proteicos mutados en células de levadura. La levadura transformada solo podía producir un tipo de dominio proteico mutado y los cultivos se cultivaron en tubos de ensayo en condiciones que vinculaban la estabilidad de la proteína al crecimiento de la levadura. Si una proteína mutada era estable, la célula de levadura crecería bien. Si la proteína era inestable, el crecimiento de la célula de levadura sería deficiente. Utilizando una técnica especial, los investigadores se aseguraron de que solo las células de levadura que producían proteínas estables pudieran sobrevivir y multiplicarse. Al comparar la frecuencia de cada mutación antes y después del crecimiento de la levadura, determinaron qué mutaciones condujeron a proteínas estables y cuáles causaron inestabilidad.

2) Una variante proteica es una versión modificada de una proteína que puede tener características diferentes a las de la proteína original. Esto puede deberse a cambios en el gen que codifica la proteína.

3) Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando una sola copia de un gen alterado es suficiente para causar la enfermedad, incluso si la otra copia es normal, mientras que las condiciones recesivas ocurren cuando un individuo hereda dos copias de un gen alterado, una de cada padre.


Publicación: A. Beltran et al. (2025) Mutagénesis por saturación de sitios de 500 dominios proteicos humanos. Nature . DOI: 10.1038/s41586-024-08370-4

Fondos: Esta investigación ha sido financiada por una subvención avanzada del Consejo Europeo de Investigación (ERC) y Wellcome. Para conocer todos los agradecimientos por la financiación, consulte la publicación.


Más info:

Acceso a datos de Human Domainome 1.0

Perfil del profesor Ben Lehner

Programa de investigación en Genómica Generativa y Sintética

Centro de Regulación Genómica (CRG)

Fuente: Wellcome Sanger Institute